Die Kirche wurde von der Confraternita di San Rocco gegründet, 1499 vom Papst Alexander VI. approbiert. Die religiöse Vereinigung für die Hilfe für an der Pest Erkrankten wurde auf Initiative der Bootsführer und Gastwirte gegründet und betrieb ein Krankenhaus. Der Fund eines alten Freskos 1645 wurde als Wunder angesehen. Diesem Wunder verdankt die Kirche noch ihre heutige Existenz, denn trotz der neoklassizistischen Umbauten in der ersten Hälfte des 18. Jahrhunderts erfolgten kurze Zeit später radikale Einschnitte:
1890 wurde der Hafen Ripetta abgerissen, der Lungotevere und der Ponte Cavour gebaut. Die Renovierungsarbeiten und Neukonzeptionen um Ara Pacis forderten ihren Tribut: Die dichte Verbauung wurde gelockert, selbst vor dem Krankenhaus machte man nicht Halt, auch dies wurde abgerissen. Schließlich wurde auch der Glockenturm entfernt. Die hintere Kirchenwand mußte neu gebaut werden, letztlich verdankt die Kirche ihren Erhalt nur durch das Wunder des aufgefundenen Freskos.